Michael Zhou är 52. Vid förra årets företagshälsokontroll kom en siffra på hans blodrapport tillbaka flaggad: homocystein.  

18,6 μmol/L — över referensintervallet. Hans läkare sa att det var kopplat till kardiovaskulär risk och föreslog ett dagligt folattillskott. Så han gjorde precis det.  

0,4 mg. En tablett om dagen. Sex månader i rad. Vid hans uppföljningstest var siffran 18,2. Ned med 0,4 — kliniskt sett nästan ingen förändring alls.

Michael kunde inte förstå det. Han hade tagit folat enligt schemat. Hans livsstil hade inte blivit sämre. Ändå verkade numret ha fastnat, som om något i systemet helt enkelt inte skulle röra sig.

Senare ändrade hans läkare tillvägagångssättet: sluta ta folsyra och byta till aktivt folat, vetenskapligt känt som 6S-5-metyltetrahydrofolat. Michael förstod inte riktigt skillnaden. Allt han visste var detta: efter sex månaders tillskott kändes det som att ingenting hade hänt.

▍72 patienter, 15 mg aktivt folat per dag, tre månader

Denna "kompletterade, men nästan som om jag inte hade det" förvirring togs upp, åtminstone delvis, av en randomiserad kontrollerad klinisk prövning publicerad i Journal of Cardiovascular Pharmacology 2006. Studien inkluderade 72 patienter med måttlig hyperhomocysteinemi. Personer med immunsjukdomar, en historia av cancer eller kronisk njursvikt exkluderades. Efter inskrivningen delades deltagarna slumpmässigt in i två grupper. Behandlingsgruppen tog 15 mg 6S-5-metyltetrahydrofolat dagligen under tre månader.

Efter tre månader uppträdde en viktig förändring i behandlingsgruppen: totalt plasmaglutation, eller GSH, minskade.  P = 0,002.

▍GSH gick ner, men redoxtillståndet flyttade sig närmare balans

GSH är en av kroppens viktigaste reducerande antioxidanter. När folk ser det sjunka är det vanliga antagandet enkelt: oxidativ skada har ökat och GSH konsumeras kraftigt. Men forskarna kom till motsatt slutsats. Nyckeln ligger i samma metaboliska gaffel.

Homocystein, eller Hcy, har två huvudvägar i kroppen. En är remetyleringsvägen: med metylgrupper som tillhandahålls av 5-MTHF omvandlas Hcy tillbaka till metionin. Den andra är transsulfurationsvägen: Hcy omvandlas genom enzymdrivna reaktioner till cystein, ett väsentligt råmaterial för GSH-syntes.

Se det som en vägskäl. När 5-MTHF är tillräckligt, flyttar mer Hcy in i remetyleringsbanan. Färre "bilar" kommer in i transsulfureringsfilen. Med mindre råmaterial som strömmar nedströms, minskar också den totala mängden GSH som produceras.

Samtidigt sjunker Hcy själv kraftigt, vilket minskar oxidativ stimulering av det vaskulära endotelet. GSH används mer sällan för att rensa fria radikaler.

Mindre råmaterial. Mindre förbrukning.  Antalet sjunker, men systemet är under mindre påfrestningar. Det är inte ett tecken på försämring. Det tyder på att kroppen har skiftat till ett mer balanserat tillstånd när bördan lättar.

▍En 52-faldig koncentrationsförändring pekar på ett gap i biotillgängligheten

I slutet av den tre månader långa behandlingsperioden steg serumfolatnivåerna i 5-MTHF-gruppen från 4,4 μg/L till 230,0 μg/L.  P < 0,0001. Det är ungefär en 50-faldig ökning. Kontrollgruppen visade endast begränsad förändring under samma period.

Denna lucka säger oss något viktigt: när 5-MTHF väl kommer in i kroppen behöver den inte gå igenom MTHFR-enzymreduktionssteget. Det går direkt in i folatmetabolismen i sin aktiva form och kan snabbt absorberas och användas av vävnader. Det hjälper till att förklara ett kliniskt mönster som läkare ser då och då.

Vissa patienter tar folsyra under lång tid. Deras folatnivåer i serum stiger, men homocystein sjunker fortfarande inte. Anledningen är att efter att folsyra kommer in i kroppen måste den gå igenom flera reduktionssteg som involverar dihydrofolatreduktas och MTHFR-enzymet innan det kan bli verkligt bioaktivt 5-MTHF. Om MTHFR-enzymaktiviteten är låg kan den omvandlingskedjan aldrig nå mållinjen. Det är som en produktionslinje med högar av delar vid ingången, men en maskin i mitten går för långsamt. Oavsett hur mycket material som kommer in, förblir den färdiga produktionen låg.

Råvaran hopar sig längst fram.  Slutanvändaren får aldrig tillräckligt med utbud.

▍I den kinesiska befolkningen kan en av fyra personer möta denna enzymflaskhals

En studie från 2013 publicerad i PLoS ONE, som involverade 15 357 vuxna, fann tydliga regionala skillnader i fördelningen av MTHFR C677T homozygot mutation, eller TT genotyp, bland hankinesiska populationer. I vissa norra provinser översteg TT-bärargraden 25 %. Hos personer med TT-genotypen är MTHFR-enzymaktiviteten ungefär hälften så stor som hos personer med normal CC-genotyp. Detta innebär att för en ansenlig del av befolkningen kan till och med regelbundet dagligt folsyratillskott leverera mycket mindre användbart folat till den metaboliska slutpunkten än förväntat. För dessa människor är att ta 6S-5-metyltetrahydrofolat direkt som att kringgå trafikstockningen mitt på rutten.

▍Välja en aktiv folatingrediens: tre saker att kontrollera

När du väljer en 6S-5-metyltetrahydrofolatingrediens är flera punkter viktiga. Först, om konfigurationen är ren 6S. 5-MTHF finns i två konfigurationer, 6S och 6R. Endast 6S-formen är biologiskt aktiv. För det andra, om det är stabiliserat som ett kalciumsalt för att förhindra nedbrytning under lagring och bearbetning. För det tredje, hur väl rester av giftiga orenheter kontrolleras under produktionen.

Magnafolat är en råvara som uppfyller dessa villkor. Den använder kalciumsaltformen av 6S-5-metyltetrahydrofolat och har ett motsvarande kvalitetskontrollsystem för konfigurationsrenhet och stabilitet. Det tillhör samma kategori av aktivt folat som 5-MTHF som används i den kliniska prövningen som citeras här. Dess biotillgänglighetsprofil kan bidra till att förbättra effektiviteten i det sista steget i folatmetabolism.

▍Michael tog senare en annan väg

Efter sin läkares råd bytte Michael från folsyra till ett tillskott innehållande 6S-5-metyltetrahydrofolat. Han gjorde inga andra livsstilsförändringar. Tre månader senare hade hans homocysteinnivå sjunkit till 12,4 μmol/L. Tillbaka inom normalområdet. En siffra som knappt hade rört sig på ett halvår sjönk efter tre månader, när formen ändrades.

▍Formen kan ha större betydelse än dosen

Standardinterventionen för hyperhomocysteinemi är folat plus B-vitaminer. De flesta riktlinjer rekommenderar folsyra, vilket är effektivt och ekonomiskt för personer med normal MTHFR-enzymaktivitet. Men för personer med avsevärt reducerad enzymaktivitet löser inte bara en ökning av dosen folsyra problemet med otillräcklig tillgång i slutet av omvandlingskedjan. Alla behöver inte göra det här bytet. Men om någon har tagit folat konsekvent och homocystein förblir högt, är aktivt folat en form värd att diskutera med en läkare.

För denna undergrupp kan matchning av rätt form ha större betydelse än att bara lägga till en högre dos.

Referenser:

[1] Antoniades C, Shirodaria C, Warick N, et al. Homocysteinsänkning av 5-metyltetrahydrofolat: effekter på redoxstatus vid hyperhomocysteinemi [J]. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2006, 47(5): 677-682.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Geografisk distribution av MTHFR C677T, A1298C och MTR A66G genpolymorfismer i Kina: Fynd från 15357 vuxna av Han-nationalitet[J]. PLoS ONE, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi, et al. Biologiska egenskaper och tillämpningar av folat och 5-metyltetrahydrofolat. China Food Additives, 2022, nummer 2.

Riskmeddelande:

Magnafolat^®tillhandahålls endast som en aktiv folatråvara, kalcium 6S-5-metyltetrahydrofolat, och säljs inte direkt till konsumenter. Allt diagnostiskt eller behandlingsrelaterat innehåll i den här artikeln kommer från ett fiktivt fall och är endast avsett att hjälpa läsarna att förstå den vetenskapliga mekanismen. Alla beslut om folattillskott bör fattas under ledning av en kvalificerad läkare eller nutritionist. Falldata som används i berättelsen faller inom vanliga kliniska referensintervall. Alla kausala tolkningar i denna artikel är strikt begränsade till slutsatser som stöds av den citerade litteraturen och utgör inte ett löfte om effekt för någon produkt.