George Zhou hade tagit folat i sex veckor, men hans blodkärl verkade inte förbättras mycket. Så var var problemet?

George är 72 år i år. För tre år sedan gjorde han en kranskärlsangiografi. Rapporten visade aterosklerotisk förträngning av kranskärlen. Han tog sina ordinerade mediciner regelbundet och hans blodtryck höll sig ganska stabilt. När han gick för länge kändes bröstet tätt. Efter en kort vila lättade det. Han tänkte aldrig så mycket på det. Den här gången visade hans kontrollrapport ett extra tal: homocystein, 16,8 μmol/L. Hans folatnivå var också i underkant. Läkaren föreslog att han skulle lägga till folattillskott.

Sex veckor senare gick George tillbaka för en uppföljning. Hans homocystein hade sjunkit, och tryck över bröstet under promenader inträffade mer sällan. Han var nöjd. Äntligen, tänkte han, hade han hittat rätt riktning. Då sa läkaren något under besöket. "Du mår bättre. Nu ska vi se om elasticiteten i dina blodkärl har förbättrats."

George frös. "Vänta lite. Om siffran förbättrades, borde inte min kropp förbättras samtidigt?"

52 patienter med kranskärlssjukdom: folatförändrad mul- och klövsjuka

I juli 2001 publicerade *ATVB* en studie som tittade på exakt denna fråga. Studien omfattade 52 patienter med kranskärlssjukdom. Den använde en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad crossover-design. Deltagarna tog 5 mg folat varje dag i sex veckor. Forskarna fokuserade på en hård slutpunkt: flödesmedierad dilatation, eller MKS. FMD används för att bedöma vaskulär endotelfunktion. Endotelet är det tunna inre fodret i blodkärlen, och det hjälper till att kontrollera hur väl blodkärlen slappnar av. Efter folatbehandling ökade plasmafolatnivåerna (P < 0,001), homocystein minskade med 19 % (P < 0,001) och mul- och klövsjuka förbättrades också (P < 0,001). Folat gick upp. Homocystein gick ner. Vaskulär funktion förbättrades.

Än så länge låter historien okomplicerad. Men det fanns ett stort problem i datan. Graden av MKS-förbättring hade ingen korrelation med graden av homocysteinreduktion.

Homocystein gick ner, men det var inte hela historien

Den vanliga förklaringen är så här: förhöjt homocystein kan skada det vaskulära endotelet. Folat hjälper till att metabolisera homocystein, så blodkärlen ska naturligtvis må bättre. Men ATVB-studien antydde att bilden inte var så enkel. I studien sänkte folat homocystein. Ändå förändrades inte MDA, och inte heller TAOC. MDA återspeglar lipidperoxidation, medan TAOC återspeglar total antioxidantkapacitet. Med andra ord, markörer på plasmanivå för oxidativ stress rörde sig inte riktigt. Om minskningen av homocystein var orsaken till att folat förbättrade kärlfunktionen, borde förbättringen av mul- och klövsjuka ha spårats med fallet i homocystein. Uppgifterna stödde inte det antagandet. Forskarna insåg att den gamla vägen inte räckte för att förklara vad de såg.

5-MTHF gick in i blodkärlet - och agerade snabbt

Forskarna körde sedan ett andra experiment. Ytterligare 10 patienter med kranskärlssjukdom fick 5-metyltetrahydrofolat, eller 5-MTHF, direkt genom intraarteriell infusion i en dos på 50 μg/min. Detta förbigick oral absorption och levermetabolism. Det aktiva folatet levererades direkt till det lokala blodkärlet. FMD förbättrades (P < 0,001). Sedan mätte de homocystein igen. Överraskande nog ändrades det inte (P = 0,47). Homocystein föll inte, men vaskulär dilatation förbättrades. Det fyndet pekade på en oberoende väg: 5-MTHF kunde verka direkt på endotelet. Forskarna vände sedan sin uppmärksamhet mot intracellulär superoxid. Superoxid är en typ av reaktiva syreämnen. När för mycket av det byggs upp inuti celler, reagerar det med kväveoxid och förbrukar det. Avslappning av blodkärlen beror på kväveoxid för att överföra signalen. När den signalen är uttömd blir fartygets svar trögt. Endotelet styr vaskulär avslappning. Kväveoxid bär avslappningssignalen. Superoxid förbrukar den signalen. Blodkärlet svarar då ett steg för sent.

Oxidativt tryck inuti cellen var den dolda variabeln

In vitro-experimenten gjorde ledtråden mycket tydligare. Homocystein inducerade en ökning av superoxid inuti endotelceller. När 5-MTHF tillsattes försvann den ökningen (P < 0,001). De kliniska observationerna och cellexperimenten stämde slutligen. 5-MTHF väntade inte på att homocystein skulle falla. Det påverkade direkt endotelfunktionen. Genom att minska intracellulär superoxid hjälpte det kväveoxid att fortsätta göra sitt jobb. Forskarna föreslog flera möjliga mekanismer: direkt rensning av superoxid, ökning av kväveoxid som produceras av eNOS, eller minskning av superoxid som genereras av eNOS själv. Vilken väg som dominerar i människokroppen behöver fortfarande mer forskning. Men riktningen blev mycket mer specifik: värdet av folat är inte begränsat till Hcy-talet i plasma. En del av dess effekt kan ske inuti endotelceller.

Det finns en omvandlingsbarriär mellan vanligt folat och aktivt folat

När folat tas oralt kan det inte omedelbart användas som 5-MTHF. Vanlig syntetisk folsyra måste gå igenom flera metaboliska steg innan den blir den aktiva form som vanligtvis används av kroppen. Ett nyckelenzym i denna process är MTHFR. MTHFR-genpolymorfismer är vanliga i den kinesiska befolkningen. Data från kinesiska Han-vuxna som publicerades i *PLoS ONE* 2013 visade regionala skillnader i frekvensen av den homozygota TT-mutationen på C677T-platsen. För personer som behöver hantera homocysteinnivåer kan effektiviteten av detta enzym starkt påverka hur väl vanlig folsyra omvandlas till sin aktiva form. Det är därför formen spelar roll.

Aktivt folat kan kringgå MTHFR-steget och gå in i en-kolmetabolismcykeln i form av 5-MTHF. För personer med lägre MTHFR-metabolisk effektivitet hjälper denna väg folat att nå dit det är tänkt att gå. Bland råvaror på marknaden som ger kalciumsaltformen av 6S-5-MTHF är Magnafolate ett alternativ. Som ett aktivt folatråmaterial av kalcium 6S-5-metyltetrahydrofolat undviker det det MTHFR-beroende steget som är involverat i att omvandla vanlig folsyra till 5-MTHF. För personer som behöver hantera folatstatus och homocysteinnivåer under ledning av en läkare eller nutritionist, blir råmaterialets form en nyckelvariabel.

Tilläggslogiken har förändrats. Markörerna vi tittar på bör också ändras.

I åratal fokuserade diskussioner om folat och kardiovaskulär hälsa nästan helt på homocystein. Förhöjd Hcy är associerad med kardiovaskulär risk, och folat deltar i dess metabolism. ATVB-studien förde diskussionen ett lager djupare. Förbättring av vaskulär endotelfunktion kan uppträda innan homocystein har sjunkit helt, och det kan ske genom vägar bortom själva homocysteinet. När vi tittar på kardiovaskulär hälsa behöver vi mer än ett nummer. Folatnivå, homocystein, underliggande sjukdomar, medicinanvändning, njurfunktion, blodtryck, blodfetter och möjliga MTHFR-relaterade metaboliska skillnader kan alla forma tillskottsstrategin. Aktivt folat ger en annan väg, men den ersätter inte klinisk behandling. Aktiva folatråvaror som kalcium 6S-5-MTHF, inklusive Magnafolat, erbjuder en grund för att välja en form som ligger närmare vad människokroppen kan använda. De kan fungera som en referens på råvaruvalsnivå, men de ska inte förstås som en sjukdomsinterventionsplan. Den gränsen måste vara tydlig.

George ändrade vad han uppmärksammade

Senare, under sin läkares råd, slutade George att titta på folattillskott genom ett enda nummer. Istället började han spåra en grupp indikatorer. Tre månader senare, vid hans uppföljningsbesök, förblev hans homocystein på en lägre nivå. Läkaren flyttade fokus för utvärdering till blodtryck, blodfetter, träningstolerans och endotelfunktion. George fick det äntligen. Siffrorna på en kontrollrapport är inte hela kartan.

Nästa lager av folats värde är inuti cellen

Vad ATVB-studien lade till var en djupare förklaring. Folats förbättring av endotelfunktionen hos patienter med kranskärlssjukdom är relaterad till homocysteinmetabolism, men den bör inte reduceras till en enda orsak-och-verkan-kedja. 5-MTHF förbättrade mul- och klövsjuka och minskade superoxid inuti endotelceller. Det ger aktivt folat en annan förklaring på cellnivå för dess roll i vaskulär hälsa. För den allmänna befolkningen, under professionell vägledning, bör folatform, metabolisk kapacitet och uppföljningsmarkörer ses över tillsammans. Aktiva folatråvaror som kalcium 6S-5-MTHF, inklusive Magnafolate, ger en form som ligger närmare vad kroppen kan använda och kan hjälpa till att hantera folatets näringsstatus. Eventuella kompletteringsbeslut måste fortfarande återkomma till individuell bedömning.

Referenser

[1] Doshi S.N., McDowell I.F.W., Moat S.J., et al. Folat förbättrar endotelfunktionen vid kranskärlssjukdom: en effekt medierad genom minskning av intracellulär superoxid[J]. *Åderförkalkning, trombos och vaskulär biologi*, 2001, 21(7): 1196–1202. doi:10.1161/hq0701.092000.

[2] Yang B., Liu Y., Li Y., et al. Geografisk distribution av MTHFR C677T, A1298C och MTRR A66G genpolymorfismer i Kina: Fynd från 15 357 vuxna av Han-nationalitet[J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi, et al. Biologiska egenskaper och tillämpningar av folsyra och 5-metyltetrahydrofolat. *Kina livsmedelstillsatser*, 2022, nummer 2.

Riskmeddelande

Magnafolat tillhandahålls endast som en aktiv folatråvara av kalcium 6S-5-metyltetrahydrofolat. Den är inte avsedd att ge diagnostiska eller behandlingsråd direkt till konsumenter. Alla beslut om folattillskott bör fattas under ledning av en kvalificerad läkare eller nutritionist.

Personen som beskrivs i den här artikeln är ett fiktivt fall, som endast används för att hjälpa läsarna att förstå den vetenskapliga mekanismen. Berättelsens detaljer och data faller inom vanliga kliniska referensintervall. Den kausala diskussionen i denna artikel är begränsad till slutsatser som stöds av den citerade litteraturen och utgör inte ett löfte om effekt för någon produkt.