Sarah är 34 år i år. Hon tillbringade tre år med att försöka bli gravid och gick igenom tre graviditetsförluster. För att ta reda på varför hade hon alla reproduktionstest hon kunde tänka sig. Resultaten var alla rena. Inget onormalt dök upp. Hon tog till och med de vanligaste folsyratabletterna med nästan religiös disciplin och missade aldrig en dag. Sen idag tittade läkaren igenom hennes tjocka hög med journaler och sa: "Varför kollar vi inte en metabolisk gen?"

Sarah Shen höll i rapporten som just hade skrivits ut och stirrade på orden "MTHFR: TT genotyp" förvirrat. Hon hade ingen aning om vad den där bokstäverraden betydde. Men hon förstod läkarens förklaring.

Det visade sig att under alla tre åren hade folsyran hon svalde enligt schemat varje dag i princip gått till spillo. Riktningen var fel från början. Det som är särskilt frustrerande är att den här typen av metabolisk bedömning, som direkt kan påverka resultatet, ofta hoppas över i rutinmässiga förutfattande kontroller.

Varför det fortfarande inte räcker med att ta tillräckligt med folsyra

Vanlig folsyra kan inte gå direkt in i de biokemiska reaktionerna inuti cellerna. Det måste gå igenom en serie omvandlingar först. Nyckelsteget är det som hanteras av MTHFR, förkortning för metylentetrahydrofolatreduktas. När MTHFR-genen genomgår en polymorf förändring, sjunker aktiviteten av reduktaset den kodar för avsevärt, och folatcykeln fastnar i det sista steget. Tänk på det som ett löpande band i en fabrik: vanlig folsyra är råvaran, MTHFR är kärnbearbetningsmaskinen och aktivt folat är den färdiga produkten som lämnar linjen. TT genotypen är som maskinens produktion som faller från en klippa. Råvaran hopar sig på lagret, men den färdiga produkten kommer inte ut. Det är den metabola flaskhalsen.

I Kina är MTHFR TT genotypen inte sällsynt. En befolkningsfördelningsstudie av Yang et al. (2013) fann att personer med genotypen TT eller CT utgjorde 78,4 % av provet. När denna gen väl förändras måste vanlig folsyra bearbetas av MTHFR innan den kan bli den aktiva formen, och bearbetningseffektiviteten hos TT-bärare är bara ungefär en tredjedel av det normala. Resultatet är att folsyra byggs upp i kroppen, medan endast en liten mängd aktivt folat faktiskt finns tillgängligt. Ometaboliserad folsyra kan också ackumuleras och homocystein (Hcy) börjar stiga.

Hur genpolymorfismer påverkar verkliga fertilitetsresultat

Hcy är en metabolisk biprodukt med vaskulär toxicitet. När dess nivå stiger skadar det det vaskulära endotelet och påverkar den tidiga utvecklingen av placenta mikrokärl. En klinisk observation som involverade 30 par med MTHFR-genpolymorfismer satte detta problem i fokus. Dessa patienter hade tidigare tagit 5 ​​mg vanlig folsyra varje dag, långt över den vanliga standarden, men de upplevde fortfarande upprepade missfall, onormala spermieparametrar eller misslyckad assisterad reproduktion. Några av paren hade redan gått igenom flera graviditetsförluster. Det är svårt att förklara varför en så hög dos inte gjorde absolut ingenting om man håller sig till den vanliga logiken. Det verkliga problemet var att kroppen inte kunde omvandla den till en användbar aktiv form.

En embryoutvecklingsmodell för zebrafisk visade en liknande metabolisk belastning: exponering för höga doser av vanlig folsyra ledde till perikardiellt ödem och onormal vaskulär utveckling hos embryon (Lian et al., 2022). Åtminstone tyder detta på att när omvandlingen redan är blockerad, kan det inte hjälpa att blint öka dosen av vanlig folsyra.

En klinisk observation som kringgår flaskhalsen

När det finns en inneboende omvandlingsbarriär som denna, blir direkt aktiv folattillskott det självklara nästa steget. Patienterna i studien ovan ändrade strategi: de slutade med vanlig folsyra och bytte till 800 mikrogram 5-metyltetrahydrofolat per dag, den aktiva formen av folat i kroppen. Fyra månader senare fullföljde 29 par uppföljning och 26 uppnådde graviditet, 13 naturligt och 13 genom assisterad befruktning. Framgångsfrekvensen bland dem som genomförde uppföljningen var 90,3 % (Servy et al., 2018).

Att direkt komplettera aktivt folat är i själva verket ett sätt att kringgå MTHFR-steget och snabbt höja den aktiva folatnivå som modern och det tidiga embryot behöver. För par med genpolymorfismer är det en väg värd att överväga när man försöker förbättra fertilitetsresultaten.

Hur man bestämmer sig för om man ska byta till aktivt folat

När du får testrapporten, börja med genotypen. Om det är en homozygot mutation (TT) eller en heterozygot mutation (CT), tyder det på att det finns en medfödd flaskhals i konverteringen, och rutintillskott kanske inte uppfyller det verkliga behovet. Titta sedan på homocysteinnivåerna: om de är förhöjda betyder det att metyleringsmetabolismen redan har påverkats väsentligt, och det vaskulära endotelet kan vara under tyst stress. Sätt ihop dessa två resultat och bestäm sedan om vanlig folsyra ska ersättas med den aktiva formen.

Bland aktiva folatråvaror är Magnafolate ett alternativ: det ger direkt 6S-5-metyltetrahydrofolatkalcium, den aktiva formen, utan att behöva omvandla MTHFR, och det kan delta direkt i kroppens metyleringscykel.

Absorptionsskillnader från kristallstruktur

Utöver själva den aktiva formen påverkar råvarans fysiska struktur också hur den beter sig i kroppen. Det för oss till kristallform. Forskning visar att C-kristallformen av 6S-5-metyltetrahydrofolatkalcium har en längre genomsnittlig uppehållstid i kroppen, upp till 3,7 timmar, och frigörs mer stadigt. I klartext betyder det bättre absorption och en längre effektiv blodkoncentration, vilket hjälper till att förbättra både effektiviteten och konsistensen av tillskott (Lian et al., 2021). Magnafolate använder denna process i C-kristallform. Det förblir stabilt under specifika temperatur- och bearbetningsförhållanden och har klarat världens första Naturalization-folatcertifiering.

Säkerhet vid långvarig användning

Preconception är vanligtvis en lång tid, så tillskottsplanen måste vara tillräckligt säker. Föroreningskontroll är en viktig del av utvärderingen av den långsiktiga säkerheten för aktivt folat. Studier har funnit att vissa oxidativa biprodukter föroreningar i aktivt folat, såsom JK12A, kan påverka zebrafisk embryotillväxt, hjärtfrekvens och överlevnad på ett dosberoende sätt. I produktionen håller C-kristallformen av Magnafolate strikt kontroll över denna typ av föroreningar, och JK12A-föroreningsinnehållet är bara en tiondel av USP-farmakopestandarden i USA.

Sarah Shen bytte till aktivt folat. I hennes fjärde försök att bli gravid visade ultraljudet vid 8 veckor ett fostrets hjärtslag. För vissa människor har konvertering en inneboende flaskhals. Direkt aktiv folattillskott är en väg runt det. När man granskar reproduktiva testresultat, bortom hormoner och endometrium, är den ofta förbisedda MTHFR-genotypen ofta nyckelfaktorn som bestämmer riktningen för folattillskott.

________________________________________

Folat checkkort

1. Kontrollera genotypen: MTHFR-typning (CT/TT föreslår en konverteringsflaskhals)

2. Kontrollera markörerna: Hcy + serum/röda blodkroppar folat + vitamin B12 (dessa återspeglar det nuvarande tillståndet; gener kan inte ersätta biokemiska markörer)

3. Kontrollera formen: vanlig folsyra behöver omvandling -> 6S-5-metyltetrahydrofolat, den aktiva formen (förbigår den metaboliska flaskhalsen)

4. Kontrollera råmaterialet: 6S-konfiguration + C-kristallformstabilitet + föroreningskontroll + Naturaliseringsfolatcertifiering

En mening: gener visar bakgrunden, den aktiva formen visar vägen, råmaterialet visar certifieringen.

________________________________________

Referenser

[1] Cheng et al. Nutrition Journal, 2022, 21:20. Utvärdering av sambandet mellan moders folsyratillskott och risken för medfödd hjärtsjukdom: en systematisk översikt och metaanalys. https://doi.org/10.1186/s12937-022-00772-2

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Geografisk distribution av MTHFR C677T, A1298C och MTRR A66G genpolymorfismer i Kina: Fynd från 15357 vuxna av Han-nationalitet[J]. PLoS ONE, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi, et al. Biologiska egenskaper och tillämpningar av folat och 5-metyltetrahydrofolat. China Food Additives, 2022, nummer 2.

[4] Servy EJ, Jacquesson-Fournols L, Cohen M, et al. MTHFR isoformbärare. 5-MTHF (5-metyltetrahydrofolat) vs folsyra: en nyckel till graviditetsresultat: en fallserie[J]. Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 2018. https://doi.org/10.1007/s10815-018-1225-2

[5] Lian Z, Wu Z, Gu R, et al. Utvärdering av kardiovaskulär toxicitet av folsyra och 6S-5-metyltetrahydrofolat-kalcium i tidig embryonal utveckling. Cells, 2022, 11, 3946. https://doi.org/10.3390/cells11243946

[6] Lian Z, Chen H, Liu K, et al. Förbättrad stabilitet hos en stabil kristall Form C av 6S-5-metyltetrahydrofolatkalciumsalt, metodutveckling och validering av en LC-MS/MS-metod för råttfarmakokinetisk jämförelse[J]. Molecules, 2021, 26(19):6011. https://doi.org/10.3390/molecules26196011

________________________________________

[Magnafolat^®tillhandahåller endast 6S-5-metyltetrahydrofolat kalciumaktivt folatråmaterial och ger inte direkt konsumenterna diagnostiska eller behandlingsråd, och det utgör inte heller någon diagnos eller behandlingsplan för någon sjukdom. Beslut om folattillskott eller näringsintervention måste fattas under ledning av en professionell läkare eller registrerad dietist, baserat på individuell genotypning, biokemiska markörer och medicinsk historia.

Den person som nämns i den här artikeln, Sarah, är ett fiktivt fall som endast används för att hjälpa läsarna att förstå den vetenskapliga mekanismen. Falldetaljer och data ligger inom allmänt observerade kliniska referensintervall och hänvisar inte till någon specifik individ.

De kausala påståendena i denna artikel är strikt begränsade till slutsatser som redan bevisats i den citerade litteraturen. Fallserien ingår endast som en observationsledtråd och ersätter inte randomiserad kontrollerad evidens eller individualiserad diagnos och behandling. Denna artikel utgör inget åtagande om effekt, säkerhet eller lämplighet för Magnafolate^®eller någon annan produkt. Råmaterialinformation är endast för referens; formuleringar och slutprodukter måste separat fullfölja efterlevnadsutvärdering i enlighet med tillämpliga lagar och förordningar.]