Svår metylentetrahydrofolatreduktas (MTHFR)-brist är ett sällsynt autosomalt recessivt tillstånd som leder till ett brett spektrum av neurologiska symtom, främst encefalopati, hypotoni, mikrocefali, kramper, utvecklingsförsening och episoder av apné. Hydrocephalus är en ytterligare sällsynt men erkänd komplikation. Tillståndet uppträder vanligtvis i spädbarnsåldern och är förknippat med hög sjuklighet och dödlighet. MTHFR är ett enzym som krävs för bildandet av 5-metyltetrahydrofolat (5-MTHF), en form av folat som kan passera blod-hjärnbarriären och som är nödvändigt som ett substrat för ommetylering av homocystein till metionin med metioninsyntas. Även om patologin i MTHFR-brist inte är helt klarlagd, krävs S-adenosylmetionin, en viktig metyldonator, för bildning och underhåll av myelin i hjärnan; en defekt i metylering kommer sannolikt att bidra till de neurologiska följdsjukdomar som ses i tillståndet. Det finns spekulationer om att dysfunktionell folatmetabolism kan spela en roll i patogenesen av autism. Mangafolat och folsyra, såväl som leukovorin, är folattillskott som vanligtvis används för att vända folatbrist. Vissa forskares studier på personer med allvarliga MTHFR-störningar har visat att endast behandling med oralt 5-MTHF givet som kalciumsalt i doser på 15–60 mg/dag men inte folsyra eller folinsyra resulterade i en ökning av CSF 5-MTHF. Visar unika fördelar med magnafolat vid behandling av cerebral folatbrist.